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Ansprechpartner: Herr Dr. med. Schäfer Kurzbeschreibung Die Arbeitsgruppe für mitochondriale Erkrankungen gehört zur Klinik und Poliklinik für Neurologie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus. Das Labor ist Teil des Laborverbunds "Genetische Diagnostik" am Universitätsklinikum Dresden. Mitochondriale Erkrankungen. Darüber hinaus sind wir im durch die Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) zertifizierten Muskelzentrum Dresden vertreten und Mitglied im Deutschen Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen (). Die angebotenen diagnostischen Leistungen zu mitochondrialen Erkrankungen unterliegen einem Qualitätsmanagementsystem. Mitochondriale Erkrankungen haben in der Regel eine genetische Ursache. Diese betrifft entweder die den Mitochondrien eigene DNA, die mtDNA, oder die nukleäre (Kern-) DNA, die nDNA. Aufgrund des ubiquitären Vorkommens von Mitochondrien kann dieselbe Mutation einzelne Organe (z. B. isolierte Hörminderung) oder mehrere Organe betreffen, was zu großen diagnostischen Problemen Anlass geben kann.
Einnahme von hochdosiertem CoQ10 erbrachte bei allen Patienten eine deutliche klinische Verbesserung. CoQ10-Mangel ist eine Mitochondriopathie, bei der wirksame Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen, daher ist die rechtzeitige Diagnose von hoher klinischer Bedeutung. Die genetische Grundlage des "myopathischen CoQ10-Mangels" ist bislang unbekannt. CoQ10-Mangel kann auch andere Krankheitsbilder hervorrufen wie Ataxien oder schwere, frühkindliche Multisystemerkrankungen. Möglicherweise liegen diesen Erkrankungen andere genetische Ursachen zugrunde als der myopathischen Form des CoQ10-Mangels. Molekulare Ursachen mitochondrialer Erkrankungen. Dies ist Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten am Friedrich-Baur-Institut. Im Rahmen der German Mouse Clinic, dem weltweit größten Phänotypisierungszentrum für Mäuse, konnte gezeigt werden, dass die Supplementation von Kreatin bei Wildtyp-Mäusen zu einer Verbesserung von Muskelkraft, Koordination und Gedächtnis führt sowie eine Lebensverlängerung um 9% bewirkt. Zudem zeigten die Kreatin-behandelten Mäuse weniger oxidativen Stress, weniger Lipofuszin-Akkumulation sowie eine Hochregulation von "anti-aging"-Genen im Gehirn.
Die klinische und genetische Heterogenität stellt somit eine besondere Herausforderung – sowohl für Diagnostik, als auch für die genetische Beratung dar. Einige mitochondriale Erkrankungen, die sich vorwiegend durch Symptome in der Muskulatur äussern, sollen hier kurz dargestellt werden: Myoclonus Epilepsie mit Ragged Red Fasern (MERRF) Bei MERRF leiden die Patienten an Symptomen wie myoklonischer und tonisch-klonischer Epilepsie, mitochondrialer Myopathie, neurosensorischer Taubheit, Ataxie und Demenz. Typisches histologisches Korrelat dieser mitochondrialen Erkrankung im Muskel ist die "ragged red fiber" (RRF). Die häufigste Ursache des MERRF-Syndroms ist die 8344A>G Mutation im mtDNA- tRNA -Lys-Gen. Daneben gibt es progressive Myoklonusepilepsien mit oder ohne RRF, die mit weiteren Mutationen in der mtDNA assoziiert sein können (z. B. ND5, weitere tRNA Gene). Autosomal vererbte Mutationen des nukleär kodierten POLG1-Gens wurden bei Patienten mit typischem MERRF-Syndrom ebenfalls beschrieben.
Diese gehen in der Regel mit multiplen Deletionen der mtDNA einher. Rhabdomyolyse Rhabdomyolyse ist ein häufiges klinisches Syndrom, verursacht durch akute Muskelfasernekrose und Freisetzung von Muskelenzymen in das Blut und führt zur Myoglobinurie. Die Myoglobinurie kann in 15% der Patienten akute Niereninsuffizienz verursachen. Der Hintergrund der Rhabdomyolyse ist sehr heterogen. Genetische Krankheiten, Toxine, Überbelastung des Muskels oder inflammatorische Prozesse können Rhabdomyolyse verursachen. Der genetische Hintergrund bei Rhabdomyolysen ist sehr heterogen. Autosomal rezessive Mutationen im Carnitine-Palmitoyltransferase-Gen (CPT2) oder im Muskel-Glycogen-Phosphorylase-Gen (PYGM) wurden bei Patienten beschrieben. Als weitere genetische Ursache bei Patienten mit mitochondrialer Myopathie und Rhabdomyolyse wurden mtDNA-Mutationen in Cytb-, ND- und tRNA-Genen gefunden. Leigh-Syndrom (LS) Das LS oder "subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie" geht auf den Pathologen D. Leigh zurück, der die typische Gehirnmorphologie mit symmetrischen Basalganglien- und Hirnstammnekrosen 1951 zum ersten Mal beschrieb.
Die erste pathogene mitochondriale Punktmutation bei LHON und Deletionen bei mitochondrialen Myopathien wurden 1988 beschrieben. Durch die Einführung verfeinerter biochemischer und molekularbiologischer Methoden in den neunziger Jahren kam es zu einem deutlichen Anstieg in der Identifizierung zugrunde liegender Ursachen in mitochondrialen und – seit kurzem – auch in nukleären Genen. Erst in den letzten 10 Jahren wurden zunehmend nukleäre Krankheitsgene, hauptsächlich in Assoziation mit autosomal-rezessiv vererbten Atmungskettendefekten im Säuglings- und Kleinkindesalter, beschrieben. In Kooperation mit genetischen Instituten führen wir die komplette Diagnostik für mitochondriale Erkrankungen durch. Folgende Forschungsprojekte zum Thema Mitochondriopathien werden derzeit am Friedrich-Baur-Institut durchgeführt: Das Mitochondriale DNA Depletionssyndrom (MDS) ist eine häufige Ursache von schweren frühkindlichen (Hepato)enzephalomyopathien. 15% der MDS-Fälle werden von Mutationen in fünf nukleären Genen verursacht, die an der Synthese und Erhaltung des mitochondrialen Nukleotidpools beteiligt sind (DGUOK, POLG1, TP, TK2, SUCLA2), was auf eine weitere genetische Heterogenität schließen lässt.